来源：CCMTV泌尿频道

前言

前列腺癌是男性最常见的癌症之一。它是24个国家癌症死亡的主要原因，在世界上排名第八，在高收入国家排名第六，在低收入国家排名第十二。我国是前列腺癌发病率较低的国家之一，但近年来，我国前列腺癌的发病率和死亡率逐年上升。根据国家癌症中心2015年的统计，2000年至2011年，前列腺癌发病率逐年上升，死亡率随年龄增长而上升。究其原因，可能与早期检查越来越规范(包括前列腺特异性抗原筛查和活检技术的提高)、人口老龄化和生活方式越来越西化有关。因此，前列腺癌的早期诊断越来越受到重视。目前前列腺癌的诊断主要是通过直肠指检(DRE)、血清前列腺特异性抗原(PSA)和影像学检查发现可疑病变，然后进行前列腺活检。虽然前列腺穿刺可以确诊病理，但是前列腺穿刺是一种有创操作，临床上还是有很多不必要的穿刺。在这种背景下，以PSA为代表的生物标志物的准确筛选变得越来越重要。

关于PSA的来源众说纷纭。20世纪60年代，弗洛斯成为第一个研究前列腺抗原的科学家。1973年，李和贝林在研究生育控制的过程中，从精液中分离出一种叫做(后来证实为PSA)的蛋白质。还有人认为PSA是Grim在1971年从人类精浆中提取出来的，Hara最先描述。1979年，王等发现血清PSA可作为诊断前列腺癌的标志物。1980年，美国国家癌症研究所(NCI)发现PSA对前列腺癌具有诊断和预后价值。1986年，美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准PSA作为监测前列腺癌患者的肿瘤标志物。目前，血清PSA是唯一公认的诊断前列腺癌的指标。PSA是激肽释放酶的一种，是由前列腺腺泡和导管上皮细胞分泌的237个氨基酸残基的丝氨酸蛋白酶，其他器官如乳腺上皮细胞也能产生少量。正常情况下，大部分PSA随精液排出，小部分进入血液循环。当前列腺癌或前列腺炎破坏前列腺的屏障时，PSA被释放到血液中。

PSA分子结构

血液中的PSA有两种状态：结合态和游离态。进入血液后，大部分PSA迅速与蛋白水解酶抑制剂结合形成复合PSA，即cPSA。一小部分被蛋白水解酶灭活后以游离状态存在，即fPSA。两者之和称为总PSA，即tPSA。血清PSA检测的参考区间定为4.0g/L，这也是目前国际公认的。当血清PSA浓度4.0g/L时，应配合DRE检查。血清PSA浓度在& quot灰色地带& quot4.0 g/L ~ 10.0 g/L。如果DRE阳性，应进一步做前列腺活检以确诊。如果DRE为阴性，应检测游离PSA的百分比(%fPSA)。如果%fPSA10%，应考虑前列腺活检以确诊。血清PSA浓度为10.0g/L，宜做前列腺活检明确诊断。

除了上述指标，还有其他指标用于诊断参考灰色地带& quottPSA的。PSAD是指血清tPSA浓度与前列腺体积的比值。一般来说，PSAD PSAD0.15时前列腺癌风险相对增加，PSAV是将可疑病例的血清tPSA值与PSA浓度变化率相结合进行癌症风险评估，通过2年内至少检测3次血清tPSA得出。对中国人来说，PSAV每年增加0.75微克/升，就要怀疑前列腺癌的可能性了。PSADT是指PSA水平翻倍所需的时间，广泛用于前列腺癌患者的随访、复发评估和转移风险评估。

除了上述PSA及其衍生物，还有许多用于前列腺癌检测的生物标志物。

前列腺健康指数(PHI):为了提高前列腺特异性抗原(PSA)的诊断价值，引入了PSA的三种亚型(tPSA、%fPSA和p2PSA)，形成前列腺健康指数(PHI)。认为PHI是评估前列腺癌风险的有效工具，可以减少不必要的前列腺活检。PHI还可以与mpMRI结合，提高前列腺癌的诊断效率。

前列腺癌抗原3(PCA3)PCA3是一种前列腺特异性非蛋白编码RNA，在前列腺癌中明显过表达，不受前列腺体积和/或其他前列腺疾病(如前列腺炎)的影响。与PSA相比，PCA3水平在预测前列腺活检结果方面更具特异性。但由于PCA3与前列腺癌的Gleason评分和临床分期无关，应用范围较窄。2017EAU指南和2019NCCN指南仅将其作为一个潜在的指标，以帮助判断如果前列腺癌的初次活检为阴性，是否需要进行第二次活检。

4Kscore是以血清tPSA、fPSA、人腺体激肽释放酶2(HK2)、单链PSA(in-tactPSA (iPSA))为基础，并加入年龄、DRE、穿刺活检阴性史等临床病理参数的前列腺癌预测指标。它的商业套件叫做4K乐谱。在国外的许多研究中，尽管存在延迟诊断的可能性，但4K评分试验有助于医生和患者早期发现前列腺癌，并显著减少不必要的前列腺活检。当tPSA水平升高且4K评分试验评分较低(7.5%)时，可继续监测患者，无需病理活检。

2020年的欧亚联盟指南和2019年的NCCN灰色区域探测

相应指标推荐对比

④SelectMDx是一种检测DRE后尿甲基化的方法。与PSA和ProgensaPCA3试验(AUC分别为0.72和0.68)相比，尿液三基因组合(HOXC6、TDRD1和DLX1)在检测具有临床意义的前列腺癌(Gleason评分≥7)方面具有更高的准确性(AUC=0.77)

⑤循环肿瘤细胞（CTC）循环中的肿瘤细胞通过上皮间充质转化(EMT)获得可塑性和运动性，形成新的转移灶。同时CTC还可以从血液中迁移、渗入和渗出到组织中。因此CTC的可用于反映疾病分期和疾病进展。CTC存在于几乎所有的实体恶性肿瘤，特别是在疾病的晚期。因此CTCs计数已成为评估癌症预后和评价治疗效果的一个潜在的生物标志物。

⑥信使RNA(mRNA)、microRNAs(miRNAs)以及lncRNA：信使RNA(mRNA)包括一大类RNA分子，它们将遗传信息从基因转移到核糖体，然后翻译成蛋白质产物。已经证明mRNAKLK3和TMPRSS2-ERG对于许多尿液诊断试验(SelectMDx、ExoDx)非常重要。microRNAs(miRNAs)是一种短的(19-21个核苷酸)单链RNA，通过与mRNA的相应结合位点结合，在转录后水平上控制基因的表达。miRNAs可能通过调控抑癌基因和癌基因的表达来推动肿瘤的发生和发展。miRNAs有可能作为前列腺癌诊断和预后的生物标记物。目前关于miRNA的研究缺乏共识。到目前为止，mir-200家族(包括miRNA-141-3p)和miR-375似乎是最有前途的。lncRNA是不编码蛋白质的长链非编码RNA(长度超过200个核苷酸)，其异常表达与包括前列腺癌在内的多种人类疾病有关。

总结

筛查与早期诊断前列腺癌具有重要临床意义和社会价值，可以使更多的患者从中受益。随着医学探索的不断深入，我们在发现更多前列腺癌相关生物标记物的同时，也应该意识到任何单一的生物标记物都不足以系统诊断前列腺癌。因此，基于多种新型生物标记物的诊断模型的建立与应用，应该是今后前列腺癌筛查与早期诊断的趋势。同时，新型生物标记物在前列腺癌的预后评估、疗效评价，以及指导个体化治疗等方面发挥重要作用。

参考文献
（1）WanqingChen，RongshouZheng，JieHe，etal.CancerStatisticsinChina,2015.2016
（2）孙殿钦，雷林，蔡颖等，前列腺癌相关危险因素的研究进展.2020
（3）赵国臣，吴波，张彬等前列腺癌生物标志物研究进展.2020
（4）中华人民共和国卫生行业标准：前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用.2015
（5）KariAOTikkinen,PhilippDahm,LyubovLytvyn,etal.Prostatecancerscreeningwithprostate-specificantigen(PSA)test:aclinicalpracticeguideline.2018

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