2017年，美国FDA批准PD-1抑制剂Pabolizumab用于MSI-H/dMMR晚期/转移性实体瘤患者，这些患者在前期治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗。

2020年6月30日，FDA批准扩大PD-1抑制剂Pabolizumab的适应症，作为不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。

MSI-H/dMMR再次引起了人们的热议和关注。那么它们是什么意思呢？和PD-1抑制剂有什么关系？

首先，我们需要知道“微卫星”（MS）,这个词，它不是天空中的卫星，而是我们细胞中的DNA片段。如果把我们的细胞比作一个微小的宇宙，在这个宇宙中，DNA就像太阳系一样，少数片段是关键成员，可以编码蛋白质，而这些片段就像水、土、火、木等行星。

在大部分DNA片段是重复序列,它们像各种卫星一样围绕着这些关键基因。"微型卫星& quot，又称简单序列重复，短小重复，由1-6个核苷酸组成，其多态性分布于整个基因组，个体间差异很大。

微卫星出错了

就好比数一堆相同/相似的东西，很容易数错。由于在复制过程中容易发生错误.微卫星序列重复的特点

但是，我们的身体也进化出了一个系统(修复公司)，可以修复复制错误。这是DNA错配修复（MMR）.这个系统由错配修复基因(boss)编码，产生一系列能够特异性修复DNA碱基错配的蛋白质(修复子)。这些蛋白质可以检测和修复错误，并确保复制的准确性。

MMR蛋白在修复错配的DNA。

修复系统也会失灵

但是！这个修复系统有时也会失效。比如MMR基因发生了突变(老板误导)，MMR蛋白的修复能力下降或消失(修理工随意工作)。MMR修复机制就会出现故障,被称为dMMR,被称为& quot错配修复缺陷"

微卫星的复制错误得不到纠正，不断积累，导致整个基因组的不稳定，最终导致细胞异常增殖分化和肿瘤的发生。

MSI-H出现了

与正常组织相比，肿瘤中一个微卫星的重复单位没有发生变化，并且这个微卫星处于稳定状态，我们称之为微卫星稳定性(MSS)。

与正常组织相比，肿瘤细胞中的微卫星长度改变有一种新的微卫星基因现象，即微卫星不稳定，即MSI.不同人体内不同肿瘤的微卫星状态不同，可分为三类：

微卫星高度不稳定性（MSI-H)——有两个或两个以上的站点变更；

微卫星低不稳定性(MSI-L)——只有一个位点发生了变化。

微卫星稳定(MSS)——没有位点改变。

微卫星复制错误

总结：DNA修复系统的失败导致了微卫星复制错误的积累。错配修复缺陷(dMMR)和微卫星高不稳定性(MSH-H)是因果关系。目前检测微卫星状态是从这两个角度：检测MMR蛋白和检测微卫星基因，这两种方法反映的临床意义是相同的。

这类人群有多少

MSI-H/dMMR在人群中并不高，MSI-H/dMMR在不同癌种中的发生率也有较大差异。目前已知高发的实体瘤包括子宫内膜癌（20%~30%的人群）、胃癌（15%~20%的人群）和结直肠癌（12%~15%的人群）等.

MSI-H在不同肿瘤中的发生率(来自国外一项研究，仅供参考)

有失有得

MSI-H/dMMR型肿瘤DNA突变多，通常对化疗不敏感，容易演变成耐药。传统上，这类患者预后不良。

失败有很多突变，成功也有很多突变。推测这种突变多的肿瘤与正常细胞差别太大，不易伪装，所以会选择启动PD-1/PD-L1通路麻痹T细胞，达到免疫抑制。PD-1/PD-L1抑制剂专门攻击这一途径，以避免免疫系统中的肿瘤。

同时，由于多突变使肿瘤产生了更多新抗原,这些抗原容易引起免疫细胞的注意。一旦免疫系统被唤醒，就更容易攻击它们，这可能是MSI-H/dMMR类型肿瘤响应PD-1免疫疗法效果良好.的原因

目前，帕博利珠单抗已在国内获批。虽然没有MSI-H/dMMR肿瘤的指征，但相关的临床研究正在进行中。相信以后会有好消息，会有更多的患者受益。

参考资料：

[1]微卫星稳定交叉18种癌型的分类和表征。

[2]应元。中国大肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测专家共识[J].实用肿瘤学杂志，2019(5):381-389。

临床招募

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