指南已经解决了大多irAE管理的问题。,然而，对irAEs的研究仍处于早期阶段，许多临床问题尚未解决，特别是缺乏前瞻性研究。随着ICIs适应症的快速增长，临床医生面临着处理各种irAE的巨大压力。我们知道大多数irAEs是自限性的，可以通过皮质类固醇或霉酚酸酯预处理有效控制。但对于一些严重的不良反应，往往需要6到8周甚至更长时间的激素治疗。此外，心脏、肺、肝脏、结肠和神经肌肉系统中的难治性不良反应的死亡率很高。指南对于这类不良反应给出的管理建议有限，又由于缺乏对irAEs发病机制的系统性研究，这类irAE的临床治疗面临着很大的困难。特别是对于重症难治性irAE，亟需个体化治疗。

靶向细胞因子治疗——IL-6，多项研究发现，irAE常出现血浆中IL-6水平增高，其中CIP更为常见

下图是激素和免疫抑制剂的个体化用药建议：

以下是血清IL-6升高时常见的irAE，以及用IL-6抗体治疗后的疗效。

关于——IL-6的靶向细胞因子治疗，许多研究发现，血浆中IL-6水平的升高预示着irAE的风险。一项回顾性研究包括了87例在nivolumab治疗后发生irAE的患者(主要是肺癌)。其中34例患者出现激素抵抗型irAE并接受托珠单抗治疗，27例患者接受1-2剂IRAE治疗，明显缓解。据报道，一些类风湿性关节炎患者在服用妥珠单抗后出现胃肠道穿孔、中性粒细胞减少和血小板减少，因此应谨慎治疗肠道或血液系统的irAEs。

上图为我中心开展免疫治疗的3级CIP老年患者。标准激素治疗3天后，血清IL-6显著升高。经tocilizumab治疗后，严重程度明显减轻。1天后原无创通气为265%-40%，提高鼻导管吸氧仅用2L/min。3天后胸片和血清IL-6明显改善。

以上是靶向细胞因子在CIP个体化、精准化治疗中的应用。

患者重症免疫性肌炎、心肌炎，「迟发性」肺炎……如何抓住机会及时诊治？请看「药物+器官支持治疗」化腐朽为神奇

关于免疫复燃，分享一例「迟发性」肺炎病例。患者有免疫性肌炎、心肌炎和肝炎。右下肺大细胞神经内分泌癌(cT4N2M1c骨IVB分期)，PS1评分(PDL1(28-8阴性)，TMB-H(25.11Muts/Mb)。2019年5月24日化疗1个疗程：帕博利珠单抗200mg D1 q 3 w；培美曲塞500mg/m2 d1q3w；卡铂(AUC5)d1Q3W。治疗后第14天，患者出现心悸、胸闷、四肢无力、全身皮疹、睁眼困难、视力模糊。他去了当地的医生，检查了CK 11537 U/L；LDH3478U/L，hsTNI36.2ng/ml，MYO1200ng/ml，CK-MB254U/L，ALT294U/L，AST679U/L，ECF 62%，心电图ST-T改变，不排除是急性冠脉综合征。在当地进行PCI时，未发现明显冠状动脉狭窄，排除冠心病，考虑为免疫治疗相关心肌炎、肝功能异常、肺部感染。给予甲泼尼龙80mgqd、丙种球蛋白10gqd、舒普深3.0q12h等抗炎、抗感染治疗，但仍经常出现-度房室传导阻滞和室性心动过速等恶性心律失常。之后持续泵入可达龙和利多卡因控制心室率，并安装临时起搏器。2019年6月18日患者室性心动过速5次，自发复律3次，电复律后复律2次。家属要求转到我们医院。患者近两周精神、饮食、睡眠不佳，近一个月后体重下降约2.5kg。我被录取的时候眼睛都睁不开。

我团队对患者进行了肌电图检查，显示为：1号。左侧正中神经和尺神经的运动传导速度和振幅正常；左侧正中神经感觉传导速度正常，振幅降低；左侧尺神经的感觉传导速度和振幅降低；左侧腓浅神经和腓肠神经感觉传导速度正常，振幅降低；左侧腓总神经和胫神经运动传导速度和振幅正常；左侧正中神经、尺神经、胫神经F波潜伏期延长，出现率正常。2.左侧肱二头肌、左侧胸锁乳突肌、左侧T10椎旁肌、双侧三角肌肌电图呈中度自发电位，时限缩短，振幅降低，多相波正常或增多，最大力处于干扰相；双侧髂腰肌肌电图可见自发电位，时限缩短，振幅降低，多相波正常或增多，最大力星干扰相位；左侧胫前肌肌电图无自发电位，时限延长，振幅增大，多相波正常，最大力混合。左侧股骨头内侧肌肌电图未发现自发电位，持续时间、振幅、多相波正常，最大力混合。3.双侧面神经运动潜伏期正常，振幅降低。

由于病情严重，未行心肌活检，但做了肌电图及外周肌肉活检。检查结果提示我们：'s左侧肱二头肌、左侧胸锁乳突肌、左侧T10椎旁肌、双侧三角肌和双侧髂腰肌肌电图均显示肌源性损伤，且呈活跃状态。左侧感觉神经传导幅度降低，左侧胫前肌肌电图呈神经源性损害，提示多发性周围神经损害。双侧面神经

对其进行了肌肉活检。病理诊断为：1、（三角肌肉组织）送检横纹肌组织，部分肌纤维空泡变性及肌溶解，大部分横纹间质可见有灶性淋巴细胞浸润，部分区间质可见胶原纤维增生，结合临床组织改变符合药物引起的肌病。2、（上臂皮肤）送检皮肤组织，表皮萎缩，小血管周围个别淋巴细胞浸润，胶原纤维嗜碱性变。病理补充诊断：（肌肉荧光、皮肤荧光）免疫荧光结果：C3（-），Fib（-），IgA（-），IgG（-），IgM（-）。根据三角肌肉组织活检结果，认为符合药物引起的肌病，结合临床表现免疫性肌炎、心肌炎诊断成立。

该患者在我院的治疗经过如下：

2019年6月18日患者由外院转入我院时出现意识模糊，室性心动过速，予200J电复律1次，转律成功，予外院带入利多卡因、可达龙持续泵入控制心室率，予外院带入临时起搏器预防缓慢性心律失常。

入院后予抗感染，甲强龙、丙种球蛋白抗炎、营养心肌、护肝、利尿、预防性抗凝等对症支持治疗。

经过处理，患者胸闷、乏力改善，症状较入院时明显改善。但是监测患者心电生理仍无法恢复正常（动态心电图提示III度房室传导阻滞，基本为起搏心室律，70次/分）。经院内院外心血管专家会诊，分析并评估病情后，7月10日顺利完成永久性起搏器植入术，术后患者心脏病情进一步改善，恢复良好。经治疗，患者无胸闷、心悸，眼睑，眼球运动亦恢复正常，肌力逐渐恢复（由入院时3级，逐渐增强至正常5级）。2019年7月30日，经积极治疗后患者病情明显好转出院。

然而，半个多月后，患者病情再起波折。2019年8月19日，患者出现活动后胸闷、气喘，平卧后症状加重，活动耐量明显下降，无发热，无咳嗽、咳痰，无夜间阵发性呼吸困难及咯粉红色泡沫样痰。查体情况为：T36.5℃P110次/分R23次/分BP140/85mmHgSPO292%。患者神志清楚，呼吸稍促，半卧位。双侧胸廓对称，右下肺呼吸音减低，叩诊音浊。两肺可闻及双相哮鸣音。心率110次/分左右，未闻及病理性杂音。双下肢轻度非凹陷性浮肿。

双肺渗出病变较前增多，以上是影像学资料。炎症指标：血常规：正常，PCT:0.20ng/mL。病原学检查：真菌G试验(+)，CMV(+)，痰培养（-)。心功能指标：CK、CK-MB、aTnI、MYO均为（-），BNP:556.40pg/mL。肝肾功能、凝血功能：未见明显异常。肿瘤指标：正常。

综合分析认为，考虑患者长期使用激素，肺部混合感染可能性大，停药泼尼松，加强抗感染治疗。调整治疗方案为：赛美维+头孢美唑，伏立康唑。

但经过7天治疗后，患者的双肺渗出较前又进一步增多。复查：血常规（-），PCT0.1ng/mL下降；心肌酶：（-）。BNP:439.40pg/mL。复查肿瘤指标正常。痰培养（-）。

结合治疗效果，临床表现和文献报道，我们考虑该患者为免疫复燃：「迟发性」免疫性肺炎可能性极大。故给予甲强龙40mgqd（1周），免疫球蛋白10gqd（5天）。无创通气。

以上为治疗3天后影像学改变。由此可见，重症免疫性肌炎、心肌炎，「迟发性」肺炎，只要诊治及时，药物+器官支持治疗，「可逆性极强」，临床治疗价值很大。可以「化腐朽为神奇」！

47岁妇女4级CIP病情反复不定，如何调整方案？患者最终气促症状明显好转，带药出院……免疫再挑战是否可行？

再分享一例4级CIP再挑战的病例。患者陈某，女性，今年47岁。无吸烟史。患者于2017年5月开始无明显诱因出现左侧胸痛，呈阵发性闷胀不适，行胸部CT：提示左下肺占位性病变，伴左侧胸腔积液。首次入院我科时间为2017年9月6日。明确诊断为：左下肺腺癌（cT4N0M1a胸膜、双肺IVa期），EGFR、ALK、ROS-1未检出。

上图为患者从确诊到本次病情加重，将近4年的整个治疗过程。

重点说说患者的病情变化。2020年4月4日开始，患者气促较前加重，咳嗽、咳痰较前加重，无畏寒、发热及胸痛、胸闷、咯血等不适。查体：呼吸22次/分，SPO290-92%（高流量吸氧），左侧呼吸运动度减弱，语颤左肺减弱，左肺叩呈浊音，左肺呼吸音低。处理：雾化吸入、低流量吸氧、卧床等对症处理。

此时我们的诊断应该朝哪个方向考虑呢？是免疫相关性肺炎？肺部感染？肿瘤进展？还是混合存在？亦或是心功能衰竭？首先需要完善相关检查。

查血常规情况为：WBC4.4110^9/L，NEUT%79.8%，LYMPH%9.8%，RBC2.4410^12/L，HB77g/L，PLT33510^9/L，降钙素原检测0.11ng/mL。IL-645.4ug/l，超敏CRP186.80mg/L。呼吸道病原体抗体阴性。G+GM试验阴性。肺炎支原体血清学试验(凝集法)1:40(+)。TB-DNA、结核Xpert检测阴性。血气分析：PO280.1mmHg。EB细胞病毒核酸定量CMV-DNA(-)。CMV抗原检测：巨细胞病毒PP65抗原淋系、单核系阳性；巨细胞病毒IgM抗体阴性；巨细胞病毒IgG抗体阳性。

肝肾功能、心梗六项、PRO-BNP正常。D二聚体(免疫比浊法)1.35ug/mL。免疫球蛋白、补体正常。甲状腺自身抗体阴性。ESR：118mm/h。抗核抗体谱：抗SS-A抗体可疑(±),抗Ro-52抗体阳性。风湿四项大体正常。血管炎两项正常。T淋巴亚群及绝对计数：T辅助/抑制细胞0.97,T淋巴细胞(CD3+CD45+)绝对计数307个/UL,T辅助淋巴细胞(CD3+CD4+)绝对计数148个/UL,T抑制淋巴细胞(CD3+CD8+)绝对计数152个/UL。TH1/TH2细胞因子检测：IL-21.68pg/mL,IL-42.46pg/mL,IL-631.76↑pg/mL,IL-105.24↑pg/mL,TNF-α1.00pg/mL,IFN-γ1.51pg/mL。

（注意以上检查中标红的提示意义）

我们的诊疗过程为：检测：行气管镜检查，肺泡灌洗液NGS检查；纤支镜痰（-）。治疗：头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0Q8H；更昔洛韦0.25gq12h；免疫球蛋白10gqd。但患者症状未改善，动则气促，SPO288-90%（高流量吸氧）。

2020年4月8日，进行BALFNGS：肺孢子虫属的相关检测。

2020年4月7日到4月9日，患者气促症状加重，PSO285-90%，予高流量吸氧PO280.1mmHg；55.5mmHg。诊断为免疫相关性肺炎（诱导型），予甲强龙40mgqd。4月10日，患者气促症状改善，SPO292%（高流量吸氧）。

4月11日，患者气促症状明显好转，带药出院。

以上为影像学改善情况。但关键是下一步如何处理？4级免疫性肺炎（诱导型）治疗后完全恢复，肿瘤仍然缓慢进展，四年来先后经过了6线抗肿瘤治疗，其中6线免疫联合治疗有一定效果，是否可以免疫再挑战？综合考虑后从2020年5月20日到2020年6月13日，予白蛋白紫杉醇+安罗替尼+阿替利珠单抗联合治疗，治疗过程中未再出现免疫性肺炎，患者再次获得了将近半年的PFS。

通过3个病例分享，总结如下：

1、免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗作用机制不同，导致AE谱不同，处理不同。大部分irAEs突发但可逆，易管理；应特别注意3级以上致死性不良反应（肺炎、心肌炎、……）

2、处理原则：提前告知、早诊早治、标本兼治、专科会诊、分级管理。对重症患者要坚持：个体化治疗。免疫再挑战可行，但需慎重！MDT，注意免疫相关不良反应复燃。

3、免疫相关性肺炎少见，但潜在十分严重且致命；对CIP管理需要对相关特征保持高度怀疑。早期检查、全面诊断（分级、分型、分期）更有利于精准治疗，改善预后。

4、具体步骤和方法：风险预防及告知；相关归因性判断；激素及免疫抑制剂应用；相关专科会诊；重症患者：药物+器官支持治疗。

参考文献

[1]Esfahani,K.,NatRevClinOncol.2020Apr3.pii:10.1038/s41571-020-0352-8.

[2]Esfahani,K.etal.,NatRevClinOncol.2020Apr3.pii:10.1038/s41571-020-0352-8.

[3]Stroud,C.R.etal.,J.Oncol.Pharm.Pract.25,551–557(2019).

专家介绍

周承志

主任医师，博士生导师；广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸五区（肿瘤一区）主任，呼吸与危重症学科副主任，肿瘤中心主任助理。在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并提出了“癌肺同治”“PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”的肺癌全程管理理念。中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长；中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员；中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委；中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员。

本文由《呼吸界》编辑冬雪凝整理，感谢周承志教授的审阅修改！

本文完

今日头条排版：刘旋