虎嗅医疗集团出品

作者|陈

编辑|陈一凡

Toutu |视觉中国

人类突破“老年痴呆症”的梦想是不是又破碎了？

11月27日，一名65岁的老年痴呆症女性患者在《科学》杂志上去世。这是部分研究者认为她的死亡与仑卡奈单抗（Lecanemab）有关。.第二宗怀疑与该药物有关的死亡个案

Lencanaizumab是由Bojian和蔡威开发的用于治疗阿尔茨海默病的抗体药物。它可以对抗淀粉样蛋白的可溶性纤维，淀粉样蛋白是阿尔茨海默病斑块形成的早期“原料”。

因为阿尔茨海默病的病因一直是个谜，研究者很难达成一致，所以形成了很多假说。主流假说包括：淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说等。来卡胺单克隆抗体的理论基础是A假说。

虽然A假说存在争议，但基于该假说开发的A单克隆抗体是近年来企业、科研人员和监管部门最认可、最有潜力的阿尔茨海默病治疗药物。因为相关的R&D项目进展最快，数据确实令人鼓舞。

例如，就在两个多月前，博健和蔡威刚刚宣布全球三期临床试验已经到达终点，该药物将轻中度阿尔茨海默病的认知下降速度减缓了27%。这极大地提振了人们对该药物成功的信心，这也被视为人类突破老年痴呆症的最新尝试。但如今，这些努力似乎随着这起死亡病例，付诸东流。

受此负面消息影响，博建股价当日下跌4.34%，蔡威股价跌破10%。

那么脑出血导致死亡的原因真的与来卡胺有关吗？A单克隆抗体在这个方向有希望吗？老年痴呆症的治疗何时才能迎来曙光？

新一代“神药”被困在死亡的云雾中

根据《科学》的报道，这位65岁的患者在急诊科被诊断为中风并接受抗凝剂(TPA)治疗后，因大脑外层大量出血而死亡。

芝加哥西北大学医学中心进行了尸检，发现有大量淀粉样物质沉积。这被认为是“泛发性脑淀粉样血管病(CAA)”的特征，即淀粉样沉积取代血管壁平滑肌。

该医院的神经病理学家鲁道夫卡斯泰拉尼等研究人员认为，在每两周接受仑卡奈单抗治疗后，药物从大脑中剥离了淀粉样蛋白，同时也导致了血管发炎和弱化，这时候使用抗凝血药物，就容易导致脑出血。

显微照片显示了淀粉样斑块(蓝色)如何取代血管平滑肌(红色)。研究人员认为，抗A治疗后血管膜(绿色)发炎变弱，变得容易出血。

来自：科学

10月份报告的一名受试者在lencainide的III期试验中死亡的病例也被怀疑是由lencainide和抗凝剂之间的相互作用引起的。这位80岁的男性患者服用了抗凝血药阿哌沙班3354。蔡威在测试的不良反应报告中承认，这种药物可能是导致脑出血的原因之一。

阿尔茨海默病又称老年痴呆症，患者会忘记最近发生的事情，忘记回家的路，忘记自己的亲人，直到失去生活自理能力而死亡。该疾病每年给世界带来数千亿美元的经济和社会负担，至今仍无治愈方法。相应的药物研发也是企业一直啃不动的骨头，这些年投入的资金高达数千亿元。

Lenkanai单抗所在的A单抗是这个赛道最快的一组选手，即将“出线”。

可是，现在这一组成了“死亡”之组。

11月14日，罗氏同类产品Gantenerumab三期临床试验失败。两个三期临床试验未能改善患者的认知下降率。这是第一个进入临床的A抗体。经过16年的研发，最终以失败告终。

这些都给研发新一代抗阿尔茨海默病的A单克隆抗体药物的前景蒙上了阴影。

事实上，仑卡奈单抗的致死风险，早有隐忧。

9月，就在薄健和蔡威宣布三期试验成功后，《科学》发表文章提醒企业注意该药的五大问题，其中之一就是脑出血。

有研究者指出，药物作用于大脑，不仅在清除致病的A蛋白，也在和老年人常用的抗凝血药“打架”。“这将是一个大问题。”圣路易斯华盛顿大学的神经科学家乔伊斯奈德曾经告诉《科学》杂志。

蔡威和博健在9月份发布的lencainide临床试验数据中提到，在使用这种药物的患者中，“淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)”的发生率为12.5%至17%。其中，脑出血发生率是最高的，达到17%，而安慰剂组只有8.7%，且两组出现症状的患者比例是7:2。

11月29日，《荷兰医学杂志》发表了一篇由蔡威和薄建资助的研究报告。结果显示，在第三阶段的试验中，接受仑卡奈单抗治疗的898名受试者中，有5人出现了脑部的大出血；安慰剂组897名受试者中，有1人出现了脑部的大出血。

这意味着，大多数老年患者将面临一种血液稀释剂(lencanizumab)和另一种血液稀释剂(用于治疗中风的药物)组合导致的脑出血风险。服用来卡胺单克隆抗体，并使用临床常用的抗凝剂“组织型纤溶酶原激活剂(TPA)”的患者，容易出现双重发作。

根据科学，当病人被抢救时，“身体就像着火了一样”.

尽管两次卫材都否认了患者死亡与药品的关系，但也承认要确定仑卡奈单抗的有效性和安全性还需要“更长的试验”。

仑卡奈单抗——这一曾经的“希望之星”，如今前途未卜。

图为仑卡奈单抗三期临床试验中的不良事件情况。其中，ARIA-E为脑水肿、ARIA-H为脑出血。

来自：TheNewEnglandJournalofMedicine

药企的极限挑战

世界卫生组织（WHO）2021年数据显示，阿尔茨海默病在全球有5500万患者。到2050年这个数字将增长一倍以上，达到1.39亿人。背后每年仅治疗、照护成本就在6000亿美元以上，未来将达到万亿级别。

阿尔茨海默病因为患者越来越多、负担持续加重、迟迟没有真正有效的药物上市，已经成了令准入方、支付方、患者、企业都备加关注的领域。对效果明显、安全性可控药物的期待，几乎到了望眼欲穿的地步。

因此，即便是有一点希望的产品，FDA（美国食品和药品管理局）是宁可“冒天下之大不韪”也要批准上市的。

在这一领域，FDA确实已经捅过一次“马蜂窝”。渤健开发的第一个Aβ单抗Aducanumab（阿杜卡玛单抗），就是FDA顶着专家组几乎一致反对的压力，由FDA高层力排众议予以通过的。然而，这种在监管部门看来已经“非常接近成功”的阿尔茨海默用药，在药物经济学家和部分医生来看，作用有限，且价格昂贵。

且不说有效性方面的争议，就是安全性上，已有试验表明，阿杜卡玛单抗也有造成脑水肿等问题的风险。一项研究显示，使用该药的患者中约40%出现了大脑肿胀的问题，其中12%可能成为重症。

为此，FDA还要求企业给药品贴上标签，提醒临床医生注意监测脑水肿问题（ARIA-E，淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液）。

但因为研发投入巨大，该药的定价高达每年5.6万美元，折合人民币约为40万元。作为需要长期服用的药物，这对家庭和医保支付体系，都是沉重的负担。

美国临床与经济评价研究所(ICER)曾直接指出，该药的价格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降价85%。

也就是说，阿杜卡玛单抗的定价这么高，实际的收益却微乎其微。

与昂贵的价格相比，该款药收效甚微这样的评价，导致商业保险公司，不愿意为这款药买单，个人又无力支付，这些都导致这款药商业化道路受阻远，上市一年多时间销售额仍在百万美元级别。

而对于一款研发投入巨大的重磅药，起码年销售额要达到几千万美元甚至上亿美元，企业才能收回成本。故而，阿杜卡玛单抗在上市半年时间后，就面临退市风险了。

这也意味着，获批上市并非意味着就获得了成功，如果没有确凿的证据，证明其有效、安全性可控，还是很难打开市场。

对于具体产品来说，闯过了FDA这一关反而才是开始，市场的检验才是真正的挑战。

阿尔茨海默病的有效药物还有希望研发成功吗？

从Science的报道中也可以看出，实际上该患者的死亡是否与仑卡奈单抗有关仍然存在争议，有待进一步调查。按照FDA此前的承诺，在2023年1月6日前，他们需要就该药是否批准上市给出答复。

这意味着，这个“烫手的山芋”又落到了FDA的手里。仑卡奈单抗是否会重蹈覆辙，仍未可知。

攻破老年痴呆还可以期待吗？

从产业的角度看，无论仑卡奈单抗能否获批上市，阿尔茨海默病用药研究的“军备竞赛”都有白热化的趋势。

政府研究机构和企业都投入了大量资金。美国药物生产与研发协会（简称RhRMA）2018年公布的一项研究报告显示，1998年至2017年间，仅全球33家药企，就在阿尔茨海默病药研发领域烧了6000多亿美元。

这么多钱砸下去，表面上看仍一无所获。但是从专业的角度看，人类已经在无限接近“攻克”阿尔茨海默病了。

美国FDA药品审评研究中心临床药理审评部定量药理学审评室前主任、朗来科技CEO王亚宁博士曾在同写意直播间等多个行业交流活动上指出，虽然都叫Aβ药物，但是包括阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗，以及罗氏的Gantenerumab在内的药品已经是新一代的Aβ抗体药物了。

这些药物与以往失败的药物相比，最关键的差别就是降低Aβ的“量”已经大大增加了。“量变足够大才能导致质变”。仑卡奈单抗的全球三期临床试验结果，也确实在一定程度上证明了早期清除淀粉样蛋白对减缓病症发展的好处。但如果考虑到同时服用抗血凝药物，那就是另外一个故事了。

除了Aβ单抗赛道，在阿尔兹海默症治疗上还有其他选手吗？

在Aβ单抗赛道上，除了渤健、卫材、罗氏，还有礼来、恒瑞的管线尚无定论。此外，Tau蛋白药物、基因疗法等临床试验，也都在推进中。在先驱们纷纷折戟、受挫之后，礼来的Aβ抗体药Donanemab就成了下一个“希望之星”，目前该药三期临床正在进行中，预计2023年初将有分晓。

对于企业来说，阿尔茨海默病用药研发就像一场极限挑战，哪怕研发周期长、成功率低，但广阔的市场，使得巨头们宁可白白烧钱，也不肯放过任何可能性。如果错失机会，就会丧失广大市场。更糟糕的是，对手可能占领这个战场。

从这个意义上讲，无论遇到多少挫折，至少跨国巨头们是不会轻易放弃这一赛道的。

就在陆续有阿尔茨海默病用药坏消息传出来的情况下，跨国药企百时美施贵宝还是花了9600万美元投资了一家相关的早期生物技术公司。这家叫做Cajal的公司在阿尔茨海默病领域的研究，还在“发现潜在靶点”阶段。

在人类征服阿尔茨海默病的战场上，没有巨头和小公司的差异，所有深厚的经验积累、荣耀的过去，统统一文不值。毕竟，对于一个成因至今仍然成谜的病症，要成为最后的赢家，除了资金、技术积累，也许还要寄希望于基础研究有更多新的突破。

最终“出线”的那一个，无论是巨头还是创业公司，很可能占据大部分市场，而最终走到研发终点的那些公司，又将如何改变新药研发的技术轨迹？