第一次世界大战爆发时，袁世凯要求德国将侵占的山东半岛权益归还中国，但遭到拒绝。

当时美国的注意力已经转移到欧洲，而英国则希望日本能成为其在远东的盟友。8月23日，日本对德宣战，出兵占领中国——山东半岛。

1914年11月18日，中国政府要求日本政府从中国撤军。1915年1月7日，中国政府再次要求日本政府撤军。

1915年1月18日，日本驻华大使日置易从日本返回中国，绕过外交部长陆征祥，以“回任会见大总统”为由，要求与袁世凯直接秘密会谈。

在秘密谈话中，易直接向袁世凯提出了21条要求，并要求中方绝对保密。

1915年1月至4月，北洋政府外交部在与日本谈判的同时，逐渐将条约的部分内容泄露给新闻界，希望获得英美的支持，以抗衡日本。

美、英、法大使向日本政府提问时，日本外务省不能公开否认，也不敢全部公开，所以只承认了第一、二条共11条.

2月9日，日本外相加藤隆向美国驻日大使承认了3号和4号的存在，但隐瞒了5号最恶劣的第7条.

在美方日益严厉的质问下，加藤的高同月21日向格思里承认了5号的存在，但辩称这只是日本的“希望”而非要求。

2月2日，中日双方代表在外交部招待所开始了极其秘密的会谈。中方代表是外交部长陆征祥和副部长曹儒林。

中国的谈判代表多次拒绝《二十一条》中的部分内容，并向社会各界透露日本的无理要求，希望国际社会介入此案，激起国内舆论讨伐日本，迫使其让步。

国内公众反对《二十一条》的声音越来越大，而日本人则以武力威胁中国。

4月10日，中日第21次会谈，中国拒绝了第五次要求。

4月17日，中日第24次会议，中国拒绝将东蒙与南满相提并论，会议停止。4月26日，日本代表提出了最终修正案，做了一些小的让步。

5月1日，中国提出修正案，但仍坚持自己的立场，于是日本政府删节了对中国最不利的第五条要求。

5月6日，袁世凯在《大总统袁世凯致各省电》中说：中国沿海的港湾、岛屿，不可割让或租借给他国，应聘请日本顾问，中日合办的警察、军械，应是‘控制我生死的最要之点’。

在我国，不宜拆散蹂躏大局。但是要尽量挽回一分，就是挽回一分权利。

日本政府终于恼羞成怒，于5月7日向袁世凯政府发出最后通牒，5月9日下午6时前给予答复，否则将采取必要措施。

此时的日本摆出大战的架势，军舰在渤海周边游弋，山东、奉天兵力不断增加，关东戒严，日本华侨纷纷回国。

5月8日，袁世凯召集政府官员开会。袁世凯认为日本撤回了对中国最不利的5号条款，其他条款不再是亡国条件。他在中南海春鸥斋举行了一次特别会议，英国驻华大使朱尔典也于当天中午前往外交部与陆征祥会谈。

他说：“中国已经面临生死存亡的紧要关头。我在中国呆了40年，我和总统先生有30年的友谊。今天，我必须来说几句真诚的话。

最后通牒只能回答是或不是，没有讨价还价的余地。此时欧洲国家无暇东顾，中国行政当局别无选择，只能接受日本的条件。美国驻华大使芮恩施也劝袁政府“避免与日本人对抗”。

在下午

消息一出，举国哗然。签约当天，湖南学生彭超留下一本血书，愤然投江。

北京20万人聚集在中央公园(现北京中山公园)，向“救助基金”捐款100万元。

全国各省教育会联合会(又称全国教育联合会)要求全国各级学校以5月9日为国耻纪念日，称为“五九国耻”。

中国虽然参加了第一次世界大战，是战胜国，但在巴黎和会上，提出了七点要求，包括废除外国在华势力范围，撤回外国在华驻军。

希望取消日本强加的“二十一条”和换文声明，但列强纷纷拒绝，并签署将德国在中国山东的权益转让给日本，成为五四运动的导火索。

这个条约的某些部分影响了其他国家在中国的利益。第一次世界大战后，一些条款在1922年的华盛顿会议上被废除。

1922年5月11日，美国国务卿布赖恩打电话给日本和中国政府，称“任何协议或承诺.有损于中华民国的政治或领土完整，或有损于中国的国际政策(即门户开放政策)不能被承认”。

这就是——的“不承认”政策，是美国在随后几十年对华政策的核心。

此后《关于山东省之条约》的内容被不断改写，直到1945年日本在二战中战败后被彻底废除。