喹诺酮类(4-喹诺酮类)，又称吡啶酮酸或吡啶酮酸，是指一类含有4-喹诺酮母核的合成抗菌药物。自1962年英国sterling—winthrop研究所的Leshet等人发现第一个喹诺酮类抗菌药物—萘啶酸以来，这些药物已广泛用于人类医学、兽医学和渔业生产中的疾病预防等领域。上世纪70年代中期，我国开始生产喹诺酮类药物。起初，吡哌酸复制成功。20世纪80年代，诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星研制成功，并投入生产和临床应用。本文对水产养殖中生物残留的特点、药理、产品类型、水产养殖应用及药代动力学研究、法规及检测等相关问题进行了初步阐述，以期对业界有所裨益。

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一、喹诺酮类药物的理化特性、药理特性和产品类型。

1.物理和化学特性

喹诺酮类药物一般为白色或微黄色结晶粉末，有吸湿性，无味或有苦味。在阳光下逐渐变黄或变黑，溶于酸碱溶液，几乎不溶于水、乙醇和乙醚，在pH6.9时抗菌效果最好。喹诺酮类药物的3-位和4-位是羧基和酮羰基，容易与钙、镁、铁、锌等金属离子形成螯合物。

2.药理学特征

药物机制。喹诺酮类的抗菌机制是杀菌。DNA回旋酶和异构酶IV都是细菌生长的必需酶，抑制其中任何一种酶都会抑制细胞生长，导致细胞死亡。喹诺酮类药物正好可以穿透细胞壁，深入细胞，抑制和阻断细菌的DNA解旋酶，使其DNA复制受阻，细菌细胞不再分裂，导致细菌死亡，从而达到治疗疾病的效果；同时，这类药物也是一类通过与细菌DNA复制所必需的Ryrase的A亚基(subunit A)结合，抑制DNA合成的复制，使细菌无法增殖，即抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成，达到抗菌作用的药物。此外，喹诺酮类药物还作用于细胞壁和质膜，因此与常用抗生素如A-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、酰胺醇类和叶酸拮抗剂(磺胺类)无交叉耐药性。

喹诺酮类药物对细菌表现出选择性毒性，主要作用于革兰氏阴性菌，对其有较强的杀伤作用。它们对革兰氏阳性菌作用较弱(部分品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用)，对支原体、衣原体也有较好的抗菌作用。

不良反应。大部分喹诺酮类药物的代谢产物是3-羧基和葡萄糖酸的结合体，哌嗪环容易代谢，通常经肝、肾代谢后由尿液排出。一般来说，喹诺酮类药物毒性低，副作用少，发生率仅为3%-4.4%。常见的胃肠道不良反应如腹泻和消化不良，中枢神经系统不良反应如易怒等。过敏反应主要表现为药疹、水肿、光敏等一些过敏反应。

3.喹诺酮类

根据其发明顺序和抗菌特性，喹诺酮类药物可分为第一代、第二代、第三代和第四代。

第一代喹诺酮类(60年代初):仅对大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎克雷伯菌和少数变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸、吡啶甲酸等。由于疗效不佳，已很少使用。

第二代喹诺酮类(60年代至70年代末):抗菌谱扩大，对肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、芽孢杆菌属、沙门氏菌属也有一定的抗菌作用。吡哌酸是我国的主要应用品种。然后研究生生产奎尼酸，奎尼酸在水产品中应用最广泛。此外还有新烟酸(西诺沙星)和甲氧喹酸(米罗沙星)，国外有生产。

第三代喹诺酮类(80年代以后):抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌作用，对部分革兰氏阴性菌的抗菌作用进一步加强。在这一类药物中，含氟基团的数量可分为三类：

单氟类：诺氟沙星(国产)、依诺沙星、氧氟沙星、恩诺沙星、全氟沙星等。

双氟类：沙拉沙星、洛美沙星、环丙沙星、米罗沙星等。

三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星等。这一代药物的分子中有氟原子。因此称为氟喹诺酮类；

第四代喹诺酮类(1987年至今):托舒诺沙星、司帕沙星等。已经上市。这一代药物抗菌谱更广，药效更强，具有吸收阻滞、生物利用度高、不影响食物摄入、药效更持久的特点。目前，这些药物主要用于人类医学临床。这种药物还没有在生产中见到用于预防和治疗水产疾病。

二、喹诺酮类药物在水产品中的应用

喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌有很强的杀灭作用，水产养殖疾病中的细菌病原多为阴性苗。此外，该类药物具有抗菌谱广、抗菌能力强、结构简单、疗效显著、与其他常用抗菌药物无交叉耐药性等优点，因此迅速应用于水产养殖病害的防治。20世纪70年代，我国开始将喹诺酮类药物应用于水产疾病的防治。

1、使用范围和适用疾病

喹诺酮类药物在水产养殖中主要用于水产动物的疾病预防和治疗。如淡水鱼出血性败血症、烂鳃病、肠炎、红皮病、印刷病、鳗弧菌肠炎、鳗鲡爱德华氏病、鳗鲡红鳍病等。黄鳝有缸I病；虾立克次体、烂眼病、黄鳃病、红鳃病；蟹烂鳃病、甲壳类溃疡和细菌性抗病病；海水养殖鱼类(大黄鱼、鲈鱼、美国红鱼等)烂鳃病、溃疡病、弧菌病和暴发。)

血性肠炎病；鳖皮肤溃疡病、红脖子病、出血性败血症、水肿病、鲟肠炎病、气泡病、细菌性败血症、爱德华氏病、表皮溃疡病、牛蛙红腿病、链球菌病等。
2、使用种类
水产养殖应用的喹诺酮类药物主要为喹诺酮类一二三代药物产品。如萘啶酸、嗯喹酸、氟甲喹、吡哌酸、诺氟沙星、沙拉沙星、双氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、环丙沙星、米罗沙星、氧氟沙星、恩诺沙星等。其中环丙沙星在我国已被禁止使用，米罗沙星是日本允许使用的沙星药物，在国内水产药物市场上没有此产品。
3、使用剂量
本类药物抗菌谱及最低抑菌浓度(MIC50)(ug／L)范围分别为：对肠杆菌科革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等)的MIC50为0．03一0．12；对非肠道革兰氏阴性杆菌(如弯曲杆菌、气单胞菌、布氏杆菌等)的C50为0．008一0．12，但对绿脓杆菌的MIC50却较高，为0．25—2．0；革兰氏阳性菌(如化脓链球菌、无乳链球菌、肠球菌、李氏杆菌及棒状杆菌属细菌)的MIc50为1．0一2．0，但对葡萄球菌的MIc50较低，为0．03一0．5；对各种分支杆菌(包括结核杆菌等)的MIC50为．25—4．0；对各种厌氧菌的MIC50则较高，在2—64之间。对多杀性巴氏杆菌和溶血性巴氏杆菌的MIc50为0．125。
常用喹诺酮类药物的一般使用剂量为：第一代(萘啶酸10一30mg／kg鱼体重；嗯喹酸5—20mg／kg鱼体重)，第二代(吡哌酸10一30mg／kg鱼体重)，第三代(氟哌酸<诺氟沙星>20一50m/kg鱼体重)。现以鳗鱼的用药剂量为例说明，中国规定养殖鳗鱼，噁喹酸口服用量为20mg／日·kg鳗重，药浴浓度5x 10-6；而日本用治疗鳗鲡赤点病、爱德华氏病口服剂量为20 mg/日·kg鳗重，治疗爱德华氏病的药浴浓度5ppm。同时日本还对米诺沙星在鳗鲡养殖上用于治疗爱德华氏病，口服剂量为30 mg／日·kg鳗重。中日两国对嗯喹酸使用剂量的规定是一致，而日本对米诺沙星的使用也有规定，相反，中国除了对嗯喹酸使用的规定外，其它喹诺酮类药物的均没有说明。
4、给药途径(方法)
喹诺酮类药物的给药途径有口服和药浴二种，主要是口服(伴料)为主。
5、使用注意事项及药物问的相互作用
该类药物可引起幼年动物软骨组织损害，引起中枢神经系统不良反应，抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应，产生上述相互作用最显著的是依诺沙星。
碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂等不能与喹诺酮类药物同(联)用，利福平、氟苯尼考不能与喹诺酮类联用；水体中富含Fe2+、Mg2+等金属离子时，易与喹诺酮类药物形成螯合物，降低药效；在偏碱性水体和偏硬水体中，使用盐酸恩诺沙星易出现沉淀，可以用恩诺沙星钠代替之，以增强使用的效果。
6、喹诺酮类药物的停药期
喹诺酮类药物在大多数水产养殖品种中的停药期一般为7—18天不等或执行500度日的标准。下面以养殖出口品种鳗鱼为例介绍该类药物的停药期，因鳗鱼执行的是最为严格的日本《肯定列表制度》标准，其药物残留检出限极低，可以此为参照。
喹诺酮类药物在鱼类上应用有明确规定的是鳗鱼。日本只规定嗯喹酸和米诺沙星在鳗鱼养殖允许使用的剂量和停药期，而中国也只规定噫喹酸的使用剂量和停药期，其它喹诺酮类药物都没有明确的规定。中目两国就在养殖鳗鱼上规定使用喹诺酮类药物的停药期比较如下表：
根据笔者多年对喹诺酮类药物在鳗鱼使用剂量及残留调查的经验，总结喹诺酮类药物的停药期如下，仅供参考。
备注：1、鳗鱼规格在1009／尾以上不要使用喹诺酮(如诺氟沙星、恩诺沙星)类药物。2、口服舟j量为每公斤饲料添加药物的克数。这是养鳗场使用口服药物的计量方法。3、在药物残留检测限量的范围内，停药期受环境因素、水温、换水量、鳗鱼规格大小等因素的影响，停药期可以更短。
三、喹诺酮类的药代动力学研究
在水产上应用的喹诺酮类药物中，效果比较好的药物有噫喹酸、诺氟沙星、环丙沙星、米罗沙星、氧氟沙星、恩诺沙星等，其中以恩诺沙星和氧氟沙星的效果为最佳，特别是氧氟沙星治疗鳗鱼爱德华氏病的疗效较佳。
对喹诺酮类的药代动力学研究，国外学者研究了各种实验条件下喹诺酮类药物在黑鲈、大西洋鲑、虹鳟、沟鲶、比目鱼、鲷鱼等鱼体内的动力学及残留。如恩诺沙星在牙鲆肾脏的残留比较明显，以30mg／g剂量连续灌胃给药5d后停药28d残留浓度乃接近0．05ug／g，其次是鳃，停药28d后乃可检测到0．007ug/g的残留浓度。国内部分学者在该领域也做了深入研究，如李健等报道了鲈鱼口服嗯喹酸的代谢和残留，陈文银等研究诺氟沙星在中华鳖
体内药代动力学，张雅斌等研究不同给药方式下鲤鱼对诺氟沙星的药代动力学特征，房文红研究诺氟沙星在斑节对虾体内的药代动力学，杨先乐等研究中华绒螯蟹肌注环丙沙星的代谢情况，王群等研究了诺氟沙星在养殖鲈体内的代谢动力学和残留，但仍处于起步阶段，有必要加强对喹诺酮类药物在各种条件下、各种经济鱼类体内的药代动力学研究，有利于确定正确的停药期，保障鱼产品安全。
四、喹诺酮类药物的药残限量及检测
各国对喹诺酮类药物在水产品中残留的检测限量是不一样的，根据目前掌握资料，有关鳗鱼方面归纳如下表(其它养殖水产品可以此为参考)。
由于喹诺酮类药物在水产病害防治上应用，各国也开展了喹诺酮类药物残留的检测．并且检测水准日臻完善，残留检测限量的越来越低，甚至规定不得检出。在我国的CIQ，检测喹诺酮类药物残留值(MRLs)一般为0．005mg／kg，甚至更低的残留值都能检出，而日本干脆采用一律标准0．010mg／kg)，美国和加拿大规定不得检出。目前，出口的鳗鱼产品，不管是去日本，还去美国或加拿大，不单我国CIQ批批检查、进口国——日本、美国和加拿大等国家也同样批批检查，可见，对喹诺酮类药物残留的检查是非常严格的。
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喹诺酮类药物在水产养殖业中的应用讨论
由于各国对喹诺酮类药物的使用和检测限量的要求比较严格，因而限制了喹诺酮类药物在水产上的应用。以鳗鱼养殖为例：在我国鳗鱼养殖上，使用喹诺酮类药物只有一种，就是嗯喹酸，而环丙沙星在农业部颁布的《NY5071—2002无公害食品渔用药物使用准则》规定是禁止使用的，其它喹诺酮类药物均没有明确的说明或规定，而CIQ则规定喹诺酮类药物(嗯喹酸除外)残留不得检出。日本也只规定喹诺酮类药物中的嗯喹酸、米诺沙星允许应用于鳗鲡目养殖。欧盟、韩国规定嗯喹酸不得检出，美国和加拿大规定喹诺酮类药物不得检出等等，综合各国对喹诺酮类药物的规定和检测限量。提供下列观点，仅业者参考、讨论：
1、若鳗鱼产品要出口到日本，嗯喹酸可以使用，其它喹诺酮类药物不得使用，用法用量按照日本和中国的规定，并遵守停药期。
2、若鳗鱼产品要出Lj到美国或加拿大，喹诺酮类药物禁止使用。
3、若鳗鱼产品要出口到韩国，嗯喹酸禁止使用，其它喹诺酮类药物也不得使用。
4、若鳗鱼产品要出口到欧盟，咏喹酸禁止使用。其它喹诺酮类药物也不得使用。