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胶质瘤是成人最常见的原发性颅内恶性肿瘤，年发病率约为100/10万。胶质瘤多生长于中央沟、丘脑或脑干，其生长具有侵袭性，不受限制，与周围正常脑组织无明显界限。因此，手术治疗一方面切除范围有限，另一方面肿瘤难以完全切除，导致手术切除后复发率较高。

目前，化疗仍是治疗脑胶质瘤的重要方法之一，但化疗药物带来的副作用日益突出，效果并不理想。因此，寻找治疗胶质瘤的分子靶点，根据肿瘤特点和患者具体情况制定精准的治疗方案，越来越受到重视。

《WHO中枢神经系统肿瘤分类》 2016版将分子分类作为神经肿瘤分类的核心依据，结合形态学和病理学分类，进行综合分类，提高诊断准确率，更好地判断患者预后，为指导精准治疗提供重要参考。

参与胶质瘤的分子标记和信号通路很多，如：异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化、染色体1p /19q缺失、表皮生长因子受体(EGFR)扩增、端粒酶逆转录酶(TERT)基因启动子(TERTp)突变、H3F3A突变、Notch通路等。

这些标志物和信号转导通路参与了胶质瘤的发生发展，对胶质瘤的增殖、转移和侵袭有明显的影响，可作为临床胶质瘤潜在的分子治疗靶点。

EGFR

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞、角质形成细胞等细胞的表面。EGFR信号通路在细胞生长、增殖和分化中起着重要的作用。研究表明，EGFR在许多实体肿瘤中高表达或异常表达。

有许多分子标记影响EGFR在胶质瘤样品中的表达。例如，CRNDE的异常表达可以通过影响EGFR的表达来调节胶质瘤细胞的活性。表皮生长因子样结构域7(EGFL7)作为EGFR的细胞间信号信使，在胶质瘤中起致癌作用。此外，有研究发现EGFR抑制剂可以提高高级别胶质瘤对放疗的敏感性。

EGFR影响胶质瘤生物学行为的具体机制研究主要有：EGFR/c-myc轴、EGFR-MMP-2反馈环、mir-373/EGFR轴等。

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EGFR/c-myc轴

C-myc基因是myc基因家族的重要成员之一。c-myc基因能使细胞无限增殖，促进细胞分裂，与多种肿瘤的发生发展有关。相关研究表明，c-myc在糖酵解中起着重要作用。c-Myc的转录抑制IDH1-AS1，而IDH1-AS1的沉默促进肿瘤细胞的增殖和转移。

EGFR/cmyc轴还可以通过胶质瘤中miR-524的表观遗传沉默来调节TGF/Hippo/Notch通路。

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EGFR-基质金属蛋白酶-2反馈环

基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)参与细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的破坏，在胚胎发育、生殖和组织重塑等正常生理过程中，以及在关节炎和肿瘤转移等一些疾病过程中发挥作用。

研究表明，米格菲林通过EGFR介导的磷脂酶C-和STAT3蛋白信号通路促进人胶质瘤的迁移和侵袭。Migfilin存在于人脑胶质瘤中，通过EGFR途径增强肿瘤细胞的运动能力。研究人员发现，Migfilin诱导的EGFR磷酸化可以通过MMP-2抑制剂(GM6001)或siRNA大大降低，Migfilin诱导的MMP-2活化也可以通过EGFR抑制剂(AG1478)或siRNA阻断。这表明Migfilin是通过驱动EGFR-MMP-2的反馈回路来增强胶质瘤细胞运动的关键调节因子。

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和平号-373/EGFR轴

研究表明，长链非编码RNA HOXA-AS2可以通过MiR-373 /EGFR轴调节恶性胶质瘤的生物学行为和血管生成拟态的形成。发现HOXA-AS2在胶质瘤标本和胶质瘤细胞中表达上调，并与血管生成拟态(VM)呈正相关。敲除HOXA-AS2会削弱胶质瘤细胞的活力、迁移、侵袭和VM形成，抑制血管内皮细胞VE-cadherin的表达，同时抑制MMP-2和MMP-9的活性。

IDH突变

IDH是三羧酸循环的限速酶，在能量代谢、氨基酸和维生素合成中起重要作用。发现IDH突变会影响弥漫性胶质瘤的免疫肿瘤微环境，IDH突变型胶质瘤较IDH野生型胶质瘤有更明显的TIL浸润和更高的PD-L1表达。原因可能是PD-L1基因启动子甲基化水平不同。

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IDH突变和TERTp突变

TERT是一种与细胞癌变密切相关的逆转录酶。研究表明，TERTp突变与IDH突变相互作用，影响胶质瘤患者的预后。

陷波信号路径

Notch基因编码一类高度保守的细胞表面受体，调节许多生物细胞的发育。Notch信号影响正常细胞形态发生的许多过程，包括细胞分化、凋亡和增殖。研究证明Notch1在胶质母细胞瘤中被明显激活，并通过NF-B(p65)通路促进胶质瘤细胞的存活。

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Notch信号通路抑制剂

已经发现-分泌酶抑制剂RO4929097通过。

另一项研究发现，弥漫内生型脑桥胶质瘤(DIPG)表达高水平的Notch受体、配体和下游效应物，而γ-分泌酶抑制剂MRK003可通过抑制Notch效应分子，抑制DIPG细胞增长，并诱导细胞凋亡。

此外，胶质瘤干细胞(GSCs)在胶质瘤的发生、发展过程中起着至关重要的作用，有研究通过验证33种胶质瘤干细胞株中126 种蛋白质的表达，发现一部分新的蛋白质靶标，推测这些蛋白质可用于胶质母细胞瘤 (GBM) 的靶向治疗。而 Notch信号通路对GSCs的功能起着关键作用，这意味着抑制Notch通路可能是GSCs靶向治疗的有效策略。

MiRNA

MiRNAs担当抑癌基因或癌基因，与肿瘤的恶性进展有着密切的联系。研究发现，miRNA-485-5p是胶质瘤发生的抑制因子，miRNA320a可抑制神经胶质瘤细胞的侵袭和迁移。

而miRNA-320c的下调会促进肿瘤生长和转移，并可预测脑胶质瘤的预后。miRNA-451则可通过下调葡萄糖转运蛋白1来抑制神经胶质瘤细胞的增殖和侵袭。

除了抑制胶质瘤的增殖和侵袭，miRNA也可使胶质瘤细胞凋亡，如miR-98通过抑制IKBKE/NF-kB通路造成神经胶质瘤细胞凋亡。

此外，RNA干扰可逆转人脑胶质瘤多耐药性，从而提高某些药物对胶质瘤的治疗效果。相关研究证实，通过特殊材质包裹的MDR1siRNA靶向转染胶质母细胞瘤细胞系后，MDR1在RNA和蛋白水平的表达都下降，增加了对体外化疗的敏感性。

脑胶质瘤的发生、发展不是单一分子机制所调节的，一定是涉及了多个分子、多条通路。精准医疗是“分子水平的个性化医疗”，为肿瘤治疗提供了新的方法及思路，得益于精准医疗的推行，对于脑胶质瘤的研究会更加广泛。

来源：

http//doi: 10.12095/j.issn.2095－6894.2018.07.007

http//doi:10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.08.047

http//doi: 10.19586/j.2095-2341.2018.0118

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