了解背后的真相，做一个通俗易懂的百科全书，有好玩有趣的冷知识，这些都是你不知道的。每天和你一起学习新知识。一起享受生活。作者：王光强，山东大学(青岛)齐鲁医院呼吸内科副主任医师

2016年曾经在青岛电视台做过一个节目，《狙击肺癌新路径—分子靶向治疗》，后来整理成书，见https://m.haodf.com/touch/zhuanjia观典/M361b _ 4768786795.htm，详细讲了肺癌分子靶向治疗的现状。可惜当时对于小细胞肺癌(SCLC)来说，人很难。治疗仍然沿用20多年前的EP化疗方案，没有新的进展，患者的生存时间也没有得到改善。

两年后，一些靶向药物开始显示对小细胞肺癌的治疗效果。这一年(2018年8月)，肿瘤领域一个轰动的事件就是曾经被誉为抗癌药的PD-1在国内上市。PD-1对黑色素瘤、软组织肉瘤等肿瘤确实非常有效，但不是所有肿瘤。目前的免疫治疗药物中，只有OPDIVO提到了小细胞肺癌。

然而，在最新的《小细胞肺癌NCCN指南》 (2019 V1.0)中指出，尽管免疫检查点抑制剂的活性已在包括小细胞肺癌在内的各种癌症中得到证明，但最近的一项III期随机试验报告称，在依托泊苷联合顺铂或卡铂的一线治疗中添加表单抗并不能改善广泛小细胞肺癌患者的总体生存率或PFS。然而，免疫检查点抑制剂是后续全身治疗的一种选择。(尽管免疫检查点抑制剂在包括小细胞肺癌在内的多种癌症中表现出活性，但最近的一项3期随机试验报告称，在依托泊苷基础上联合顺铂或卡铂作为一线治疗并不能改善广泛期小细胞肺癌患者的总生存率或PFS。然而，免疫检查点抑制剂是随后全身治疗的一个选择(见二线及以后).

因此，抗癌药PD-1为小细胞肺癌靶向治疗带来的一线希望似乎很渺茫。然而，该指南还指出，对于初始治疗后不到6个月复发的患者，NCCN专家组最近增加了Nivolumab和Nivolumab(均为2A类)的建议作为后续治疗选项。(NCCN专家小组最近增加了nivolumab和nivolumab加ipilimumab(均为2A类别)的建议，作为初级治疗后6个月或更短时间内复发患者的后续治疗选项。)

如果小细胞肺癌没有手术机会，只能选择化疗和放疗。无数的研究在各种药物中改进放疗的剂量和方法，绞尽脑汁，奔波，却很难有实质性的突破。《小细胞肺癌NCCN指南》 (2019V1.0)中列出了半年内复发的小细胞肺癌患者使用的药物：根据多项II期试验，首次治疗后6个月内复发的患者推荐的后续全身治疗药物包括拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、Nivolumab epizumab、长春瑞滨、口服依托泊苷和吉西他滨。(根据2期试验，推荐用于初次治疗后6个月或更短时间内复发患者的后续全身治疗药物包括拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、nivolumab(含或不含ipilimumab)、长春瑞滨、口服依托泊苷、吉西他滨、CAV和苯达莫司汀).如果半年后肿瘤进展，可以继续用原来的EP方案。如果短时间内复发，只考虑这些药物的联合使用，效果并不理想，但是副作用越来越大，积极作用越来越小。如果没有手术机会，小细胞肺癌的复发几乎是不可避免的。

因此，小细胞肺癌(SCLC)是一个非常困难的亚型，非常难以治疗。许多实验室正致力于小细胞肺癌的基础研究，一些临床前研究模型正试图进一步研究小细胞肺癌发生、转移和扩散的驱动因素。

如果患者被诊断为肺腺癌，往往使用靶向药物的概率更大。如果是鳞状细胞癌，情况更糟，但如果是小细胞肺癌，就更不幸了，几乎没有靶向治疗的概念。

然而，在不久的将来(2018年9月)，另一种药物显示了对小细胞肺癌的治疗作用，这就是国产罗安。

安罗替尼是一种新型多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这个名字是不是听着耳熟？大名鼎鼎的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼也是TKI类，但是他们是针对EGFR基因突变而起作用的，这三个药物是亲兄弟的关系。安罗替尼就不一样了，它是作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等位点，是一种多靶点抑制药物，和上述药物顶多是堂兄弟的关系，都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）家族的。

由于是多靶点起抑制作用，会让肿瘤细胞顾此失彼，不容易产生耐药。因为肿瘤细胞本身有一个庞大复杂的“分子通讯网络”，我们抑制了其中一个，其余的基因通路就会很快代偿，甚至会疯狂地报复性地加强，“摁倒葫芦起来瓢”，所以单靶点的药物容易产生耐药，而多靶点抑制就明显减少耐药的发生。

安罗替尼抑制的VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等位点，不仅是抑制肿瘤细胞，对肿瘤血管生成的抑制表现得更加明显。血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体及相应的配体在血管生成过程中发挥了重要作用：VEGF 能让细胞增殖，FGF 和 PDGF 让血管内皮细胞趋化运动到肿瘤附近去、形成新生血管，让血管的周细胞去覆盖，形成一个血管的完整结构。封闭这些靶点，可有效在阻止肿瘤血管的生长。

这个道理很容易理解，任何肿瘤的生长都要有血管的后勤保障，没有血管的扎根生长，肿瘤也无法增大，据研究，如果肿瘤细胞没有血管增生，仅靠细胞间的滋养提供营养，最多能长到3mm大小。这就如同现代战争，其实打的是后勤保障，把敌人的后勤掐断，就会取得事半功倍的效果。

如果单单压制肿瘤生长，肿瘤细胞会分泌一些拯救自己的因子，造成血管网密集的补偿，这样肿瘤得到供血后，它就疯狂的再增殖起来，变得更加“恶性”。有一些对抗肿瘤血管的药物，可以把肿瘤内部“紊乱”的血管变得通畅，改善了肿瘤内部的乏氧环境，就可以明显延缓肿瘤的生长及转移。如同城里的交通，越堵人们心里越烦，脾气越暴燥，只想搬离城市中心，转移到郊外。和肿瘤的转移有一比。

所以，多靶点地抑制肿瘤血管生长的安罗替尼，理论上会对多种肿瘤都会起有作用。事实上也是如此，在多项临床试验中显示安罗替尼对肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、肾癌等癌症治疗是有疗效的。

其中对于肺癌的治疗，研究最多的还是腺癌和鳞癌等非小细胞肺癌，有一项研究，可使晚期腺癌的PFS延长4.8个月。听起来不是很长，但是没有用安罗替尼的一组，其PFS只有1.2个月，是成倍的延长。

安罗替尼已于2018年5月上市，基于其良好的有效性和安全性，正成为许多肿瘤的三线治疗的推荐用药。针对肺癌，在中国CSCO肺癌诊疗指南中有明确的推荐。

这是在针对肺鳞癌治疗中的推荐：

这是针对肺腺癌治疗中的推荐：

最值得欣喜的是，安罗替尼对小细胞肺癌亦显示出了疗效。理论上，小细胞肺癌的生长也离不开血管的增生，安罗替尼也会发挥作用。

在今年的多伦多世界肺癌大会上(International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC) ，中国的学者发表了关于安罗替尼在小细胞肺癌上的研究结果。

结果显示：安罗替尼组的病人，无症状生存期（PFS）是4.1个月，而没有用安罗替尼的一组，只有0.7个月。这个结果是相当让人振奋的，似乎比前面提到的针对晚期腺癌（4.8 VS 1.2）的结果还好。

总的生存期（OS）也比安慰组多出2.4个月（7.3 VS 4.9）

我也有幸参加了今年9.24日在多伦多举办的第十九届世界肺癌大会：

针对小细胞肺癌，安罗替尼主要是应用于正规EP化疗方案后的维持治疗。与依托泊苷的联合应用，已成为了当前形势下的可信赖的维持方案。即打压肿瘤细胞，又抑制其血管的增生。

在目前针对肺小细胞肺癌的靶向治疗一筹莫展的情况下，能有一个药物显示出了良好的效果，已实属不易，虽然推荐力度不及肺腺癌及鳞癌。难得的是，这次是国内药企，能在世界强手如林的大佬级的竞争对手中领跑，更加的不容易。但愿能以此为突破口，有更多的针对小细胞肺癌的靶向药物研发出来。

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