靶免联合，曙光初现|一例汉曲优联合抗PD-1单抗围手术期治疗HER2阳性胃癌的病例分享

案例作者：甘肃省人民医院杨丽萍

点评专家：甘肃省人民医院大徐明

编者按：胃癌是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤，死亡率居高不下。表皮生长因子受体2(HER2)阳性胃癌是一种特殊类型的胃癌，我国胃癌组织中HER2阳性率为12 ~ 13%。HER2扩增本身说明治疗效果差，研究结果表明HER2扩增与患者5年生存率低有关。胃癌组织中HER2的扩增为患者提供了靶向治疗的机会。ToGA研究结果证实，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长HER2阳性转移性胃癌患者的总生存期。随着免疫检查点抑制剂在胃癌中的批准，通过联合化疗和靶向免疫，HER2阳性患者的总生存期进一步延长。本文分享了1例胃癌围手术期应用汉土优联合抗PD-1单克隆抗体治疗的病例，展示了该联合方案的临床效益和安全性。

病史简介

患者，男，56岁；

主诉：反酸，嗳气伴间歇性上腹痛6个月以上；

既往史：过去身体健康，否认有高血压、糖尿病、冠心病、肝炎、肺结核等传染病史。

现病史：'s患者6个月前无明显诱因反酸、嗳气，伴有上腹部间歇性隐痛、灼痛，无恶心呕吐，无腹胀便秘，无咳嗽咳痰，无胸闷气短，曾有黑便。最近两个月腹痛加重，去了当地医院。

行腹部CT示：胃窦癌(T3/4期)在幽门上下区域具有多个小淋巴结。胃镜显示：胃角癌，慢性萎缩性胃炎伴糜烂。活检显示胃角低分化腺癌(Lauren型：弥漫型)。病程中，患者精神不错，饮食睡眠良好，尿液正常，体重减轻了8公斤左右。

家族史：.没有

体格检查：上腹部有深度压痛，心肺无明显异常。

影像学检查：2021年2月20日腹部CT:胃窦癌(T3/4期)，幽门上下有多个小淋巴结。

图1腹部CT

2021年2月25日：胃十二指肠超声造影：胃角及邻近胃壁不规则增厚，形成巨大溃疡，为溃疡恶性肿瘤(预评T4a)。

肿瘤基本病理：

2021年2月24日：国外医院胃镜活检组织病理学切片提示胃角低分化腺癌，lauren将其归类为弥漫型。

图2胃镜活检组织病理学切片。

肿瘤分子病理：

胃癌样本的FISH检测：HER2(扩增)

图3鱼类检测

免疫组织化学(VENTANA自动化学染色):MLH1(-内控)；MSH()；msh 6()；PMS2(-内部控制)；埃伯(1920-1930年).

图4免疫组织化学(左：PMS2右：EBER)

胃窦癌在临床诊断：;腹腔淋巴结转移；CT 4 an 1m 0A相；HER2阳性；dMMR .

治疗方案及疗效评估

治疗方案：在2021年3月1日至5月20日接受新辅助治疗。

用量：汉曲油首剂640mg，后450mgd1，q3w；抗PD-1单克隆抗体200mgd1，q3w；s 60 mgbidp . od1-14；奥沙利铂240mgd1，q3w；一共4个周期。

每两个周期评定一次疗效。

治疗后观察：治疗4个周期后，评价疗效；患者无明显发热，无明显体重减轻，嗳气、上腹部不适症状改善。胃肠道反应度，骨髓抑制度。

增强CT检查(2021年4月14日):胃角及胃窦小弯处局部胃壁增厚，考虑胃癌(T3N0M0)。

增强CT检查(2021年6月9日):胃腔充盈良好，胃壁未见局部增厚，胃窦未见异常强化(见图5)。

胃镜检查(2021年6月9日):慢性萎缩性胃炎C1伴糜烂(见图6)。

对比增强胃十二指肠超声(6月

术后病理显示：'s(远端)胃，慢性萎缩性胃炎，轻度肠化生。小病灶黏膜腺伴低度上皮内瘤变，新辅助化疗后AJCC/CAP的病理评价标准：TRG0级，即无癌细胞(完全消退)，上下边缘无明显异常。淋巴结未发现转移癌。

1.ypT0N0M0pCR

2021年7月6日-9月23日进行术后辅助化疗：汉图优450mgd1，q3w；抗PD-1单克隆抗体200mgd1，q3w；s 60 mgbidp . od1-14；奥沙利铂240mgd1，q3

▌病例小结

该患者为初诊初治的HER2阳性胃癌，临床分期cT4aN1M0ⅢA期，FISH检测为HER2扩增。根据2021版CSCO胃癌诊疗指南推荐，T3/4N+患者建议先行新辅助化疗，再行手术治疗。曲妥珠单抗适用于晚期或转移性HER2阳性胃癌，在局限期胃癌上并无适应症。针对本患者，为了追求更有效的新辅助化疗疗效，经多学科会诊讨论，尝试使用曲妥珠单抗、抗PD-1单抗联合化疗用于围手术期，术前4周期疗效显著，有明显降期，术后病理提示达到pCR，原方案术后辅助化疗4周期，副反应较小，说明曲妥珠单抗联合抗PD-1单抗治疗的疗效及安全性良好。

专家点评

该患者为HER2阳性错配修复基因缺陷的局部晚期胃癌，予以靶免联合化疗方案，经过4个周期的术前新辅助治疗，胃原发灶缩小明显，周围淋巴结转移灶消失，术后疗效评价为pCR。HER2阳性胃癌侵袭性强、复发率高、预后不良。临床实践中对于HER2阳性晚期胃癌，抗HER2治疗都有举足轻重的地位。但是对于HER2阳性的局部晚期胃癌，无论是术前新辅助治疗还是术后辅助治疗，曲妥珠单抗仅尝试作为抗HER2靶向药物，该药的问世和广泛使用可能会显著改变HER2阳性局部晚期胃癌的治疗策略和预后。

针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的ToGA研究[2]显示曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨对比单纯化疗组，中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长（13.5个月vs.11.1个月，P=0.0048），客观缓解率（ORR）分别为47.3%和34.5%（P=0.0017），无症状的左室射血分数下降分别为4.6%vs.1.1%，其他安全性相似。

HER-FLOT研究[3]探讨了曲妥珠单抗联合FLOT围手术期治疗HER2阳性局部进展胃食管腺癌治疗的疗效。研究结果显示，4个周期曲妥珠单抗联合FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点pCR，在52例评价标本中pCR率为23%。

2015年的一项Ⅱ期研究NEOHX试验[4]探讨了曲妥珠单抗+卡培他滨/奥沙利铂围手术期治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的疗效，结果显示3个周期XELOX-T新辅助化疗方案18个月的主要研究终点DCR为71%，达到预期。围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌可行，疗效确切，ORR和pCR率分别为39%和8%。

研究显示，HER2阳性胃癌患者中，伴微卫星高度不稳定者仅占2.2%，因此推测胃癌组织中HER2基因扩增与MSI-H可能互相排斥，但本例患者为非常罕见的HER2阳性伴dMMR胃癌。我们借鉴了KEYNOTE-811研究[5]的治疗：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可以将HER2阳性晚期胃癌患者ORR提升至74.4%，治疗方案安全有效。因此，我们根据患者的分子病理特征结合实际情况选用了曲妥珠单抗+抗PD-1单抗+SOX方案进行围手术期治疗，达到了pCR，且不良反应轻微，为将来进一步探讨此类患者的治疗做出了尝试。

根据《CSCO中国生物类似药专家共识》[6]：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。此外，2021年CSCO胃癌诊疗指南[7]也将生物类似药纳入指南推荐。汉曲优®作为国内首个中欧同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，其Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。根据“适应证外推”原则，汉曲优®获批了HER2阳性晚期胃癌的适应证。

本病例中，患者为HER2阳性伴dMMR胃癌，在经汉曲优®+抗PD-1单抗+SOX方案进行围手术期治疗后，达到了pCR，且不良反应轻微。证实了汉曲优®在HER2阳性胃癌患者治疗上疗效显著，安全性良好，也进一步证明生物类似药与原研产品疗效等同，临床上可以替代使用。

病例作者简介

杨丽平

副主任医师，医学博士

中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员

亚太医学生物免疫学会青年委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员

甘肃省抗癌协会恶性实体瘤免疫治疗专业委员会常委

甘肃省抗癌协会胃癌/大肠癌专业委员会青年委员会委员

甘肃省医师学会整合医学分会肿瘤专业委员会委员

甘肃省医师学会整合医学分会肿瘤康复治疗专业委员会委员

病例点评专家简介

达明绪

主任医师，医学博士，教授，博士生导师

中国医师协会肝癌专业委员会委员

中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

甘肃医师协会胰腺病医师委员会主任委员

甘肃老年医学会胃癌专业委员会主任委员

甘肃老年医学会肝胆胰外科专委会副主任委员

甘肃医学会肿瘤专业委员会副主任委员

甘肃医师协会肿瘤分会常委

参考文献：

[1]张俊,秦叔逵.HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版).临床肿瘤学杂志,2016,21(9):831-839.

[2]BangYJ,CutsemEV,FeyereislovaA,etal.TrastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial[J].LANCET-LONDON-,2010.

[3]HofheinzR,HegewischbeckerS,ThusspatiencePC,etal.HER-FLOT:TrastuzumabincombinationwithFLOTasperioperativetreatmentforpatientswithHER2-positivelocallyadvancedesophagogastricadenocarcinoma:AphaseIItrialoftheAIOGastricCancerStudyGroup.[J].JournalofClinicalOncology,2014,32(15_suppl):4073-4073.

[4]FRivera,JimenezP,AlfonsoPG,etal.NeoHxstudy:Perioperativetreatmentwithtrastuzumabincombinationwithcapecitabineandoxaliplatin(XELOX-T)inpatientswithHER2resectablestomachoresophagogastricjunction(EGJ)adenocarcinoma--R0resection,pCR,andtoxicityanalysis.[J].JournalofClinicalOncology,2013,31(15_suppl):4098-4098.

[5]JanjigianYY,KawazoeA,YaezP,etal.TheKEYNOTE-811trialofdualPD-1andHER2blockadeinHER2-positivegastriccancer[J].Nature,2021,600.

[6]生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）.

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.胃癌诊疗指南2021版[J].2021.