结缔组织病与肺动脉高压

2013年，世界卫生组织(世卫组织)尼斯会议将肺动脉高压按病因分为五类，其中结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH）属于第一大类PH.多种结缔组织病，包括系统性硬化症(SSc)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(PSS)和混合性结缔组织病(MCTD)均可合并PAH。

目前，美国有最大的肺动脉高压注册队列(Reveal，the registry to Evaluate air and long term肺动脉医院)，其中包括2967例经右心导管确诊的肺动脉高压患者。研究结果表明，CTD-PAH约占PAH总人口的25%。REVEAL研究进一步分析了CTD-PAH，发现SSc-PAH是主要部分。然而，在亚洲，许多研究表明CTD-PAH的主要成分与西方不同。2014年国内一项研究显示，SLE和pSS是CTD-PAH的罪魁祸首，分别占49%和16%。所以在中国，SLE-PAH和pSS-PAH为亟需进一步提高诊疗的PAH病种。

REVEAL研究结果表明：CTD-PAH预后是明显差于其它类型的PAH（仅优于门脉高压型PAH），其1，3，5年生存率分别为79.5%，57.1%及43.7%，可见结缔组织病合并肺动脉高压后患者明显预后不良。

之前在2010-2010年的研究发现，在对于那些没有常规筛查PAH的患者来说, 75%的患者被诊断为肺动脉高压，世卫组织心脏功能已经处于III-IV级。在而那些常规筛查PAH的患者人群,诊断时，只有39%的患者心脏功能处于III-IV级。不仅如此，研究还发现，常规筛查诊断的PAH患者，其远期的生存率也明显提高（5年生存率与对照比是73%vs.25%；8年生存率64%vs.17%）.

因此，在高危CTD患者筛查以早期发现诊断PAH就显得非常重要。

1.系统性硬化症：

是一种以血管异常、皮肤和内脏器官纤维化为特征的结缔组织病。约8-12%的SSc患者合并肺动脉高压，因此SSc患者被公认为PAH的高危人群。

在笔者认为，在条件允许的情况下，所有的SSc患者均应进行PAH的筛查，即心脏彩超。,无法实现全面筛查的情况下，一旦SSc患者出现毛细血管扩张、抗中心点抗体阳性、心电轴右偏、NT-proBNP和尿酸水平偏高、预测值中FVC百分比/预测值中/DLCO百分比升高，就需要收集心脏超声的相关指标(右心房面积和三尖瓣返流速度评分)，建议高危患者行右心导管检查确诊。该检测评估方法的阳性预测值达到68.6%，阴性预测值达到100%，是目前临床推荐的有效筛查评估工具。

2.系统性红斑狼疮：

它是一种高度异质性的疾病，可累及全身多个器官，在亚洲人群中，SLE是CTD-PAH患者最常见的潜在疾病. SLE患者并发PAH的比例约为4.5%-14%，不同研究间差异很大。

中国一项基于SLE-PAH的多中心队列研究表明，浆膜炎、抗RNP抗体阳性、DLCO低于预期值的70%是SLE患者发生PAH的独立危险因素。建议有上述表现的SLE患者在随访时应重视PAH的筛查；

另一项研究认为SLE活动评分(SLEDAI)可能是SLE患者的一个保护性因素，即SLEDAI评分越高，狼疮活动越明显，PAH风险越低。

3.原发性干燥综合征：

在亚洲，这是CTD-PAH的第二个常见原因。临床上，大多数pSS患者病情较轻，有的甚至不需要积极的免疫抑制治疗。然而，当pSS患者出现并发症，如肺动脉高压或间质性肺疾病时，其生存率将显著降低。目前，国际上对pSS-PAH的研究数据不足，也没有危险因素的流行病学证据。

近年来，我国也建立了自己的多中心pSS-PAH队列研究，目前正在整理相关数据。根据其他结缔组织病的诊治经验，临床上具有典型雷诺现象、抗RNP抗体阳性及抗磷脂抗体阳性的pSS患者，应注重PAH方面的相关筛查.

早期识别的重要性

不同于特发性肺动脉高压，CTD-PAH是一种有明确病因的肺动脉高压，因此患者的治疗主要包括两个方面：针对原发病CTD的对因治疗和针对肺动脉高压的靶向治疗，两者同等重要，正确实施对CTD-PAH患者预后起决定作用。

针对PAH的靶向治疗：目前靶向药物针对的靶点主要集中在内皮素通路、前列环素通路及一氧化氮三条通路上。近10年随着药物开发，越来越多的靶向药物上市及降价，极大地改善了PAH患者的预后。那么如何运用靶向药物对患者进行治疗呢？

2015年，欧洲心脏及呼吸协会（ESC/ERS）提出了PAH治疗指南，根据指南规范化的评估病情和调整治疗，病人所得到的获益是最大的，特别强调PAH的达标治疗。既往研究显示，达标治疗策略可以改善PAH患者的长期预后，这一结论不仅在所有PAH人群中得到验证，也分别在SSc-PAH、SLE-PAH及pSS-PAH人群中被初步验证。

★所谓的达标治疗，就是设定一个既定的目标，要求治疗后达到低风险，即：

◆WHO心功能分级I-II级

◆6分钟步行试验大于440米

◆BNP低于50ng/L或NT-proBNP低于300ng/mL

◆右房压低于8mmHg；右心导管的心指数不低于2.5L/min/m2

◆混合静脉血氧饱和度大于65%

当患者在每次随访时进行评估，若患者达到了既定的标准，可考虑继续目前的靶向药物治疗；若患者未达到，则应考虑靶向药物联合的强化治疗，直到患者达标。

针对原发病CTD的对因治疗：

即免疫抑制治疗。因CTD种类的不同，免疫治疗在患者的整体治疗中所占的比例也不同。

对于SLE-PAH患者而言，有半数的病人PAH是因为血管内膜炎症增厚导致肺血管阻力增加，其PAH的发生与SLE疾病活动密切相关，因此控制SLE病情活动对于患者肺动脉压下降有直接的联系。

但对SSc-PAH患者而言，它主要的病理生理机制可能是血管结构的纤维化改变，免疫抑制治疗在改善PAH上的作用可能相对较弱，既往研究也表明免疫抑制治疗对SSc-PAH患者效果不佳，因此免疫治疗在此类患者中可能不会过强应用。

双重达标主要用在最常见两类CTD-PAH：即SLE-PAH及pSS-PAH。对这两类患者来说，除了PAH的治疗达标，原发病CTD的控制，也尤其重要。

研究发现，单用免疫抑制治疗（不加用靶向药物），部分SLE及pSS患者可获得心功能及血流动力学的改善，甚至达到了PAH的治愈状态；还有研究提示，免疫抑制治疗联合靶向药物治疗明显优于单独靶向药物治疗，甚至单独使用免疫抑制治疗不劣于免疫抑制治疗联合靶向药物治疗。

2015年我国在制定SLE-PAH的诊治共识，推荐双重达标，力求SLE病情达到临床缓解状态（SLEDAI＜4，BILAG各系统评分为C/D/E级，PGA＜1分）。当然在SLE-PAH患者的治疗过程中应注意个体化，在应将PAH视为SLE系统受累的一部分进行全面的综合评估的同时，当PAH很严重时，一定要积极强化PAH的靶向药物治疗。

总结

结缔组织病是肺动脉高压不可忽视的一大类重要病因，其预后不良；早期发现、早期诊断与随之而来的早期干预可极大程度的改善患者的长期预后。在CTD-PAH患者的治疗中，针对PAH的靶向治疗与针对CTD的免疫抑制治疗同样重要，应追求双重达标，特别是对SLE–PAH,最大程度的延长患者的生存期、提高患者的生活质量。

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